In mancanza di documenti certi sul luogo e sulla data della nascita, dal sec. XVII si è sviluppato un dibattito sulla sua nazionalità, rivendicata da vari centri liguri, dal Portogallo, dalla Grecia, mentre è stata ipotizzata anche una sua origine ebraica. Figlio di Domenico, tessitore genovese, seguì la professione paterna e nel 1473 cominciò a viaggiare per mare al servizio di varie case commerciali.
Nel 1476 si stabilì in Portogallo, dove sposò Felipa Moñiz, da cui ebbe il figlio Diego. Risale probabilmente a quel periodo il primo progetto di raggiungere le Indie navigando verso occidente.
Formatosi su testi come la Historia naturalis di Plinio, l’Imago mundis di Pierre d’Ailly e il Milione di Marco Polo, C. si convinse che la circonferenza della Terra fosse di un quarto minore di quella effettiva e che quindi solo 5000 km separassero l’Europa dal Giappone, verso ovest. Dopo che Giovanni II di Portogallo rifiutò di finanziare il progetto (1485), si trasferì in Spagna e dopo alcuni anni riuscì a ottenere il consenso al viaggio da parte di Ferdinando e Isabella. La convenzione di Santa Fé (17.4.1492) autorizzò C. ad allestire una flotta di tre navi (Niña, Pinta e Santa Maria) e lo nominò ammiraglio, viceré e governatore delle terre eventualmente scoperte.
Salpò da Palos il 3.8.1492 con un equipaggio di 120 uomini, fra cui i fratelli Martín Alonso Yáñez e Vicente Yáñez Pinzón, e sbarcò il 12 ottobre nell’isola di Guanahani nelle Bahama (oggi isola di Watling), che egli chiamò San Salvador.
Proseguendo la navigazione toccò Cuba e poi Haiti, da lui denominata Hispaniola, dove fece naufragio con la Santa Maria; lasciata parte dell’equipaggio in un forte sull’isola, salpò con la Niña e rientrò il 15 marzo a Palos, dove fu accolto trionfalmente.
Non raggiunse, né in questa né nelle successive spedizioni, la convinzione di avere toccato un nuovo continente, bensì credette di aver raggiunto le coste orientali dell’Asia, che si sforzò di riconoscere e individuare.
Il 25.9.1493 salpò da Cadice per un secondo viaggio con 17 navi e oltre 1500 uomini, con intenti di colonizzazione e di ricerca dell’oro promesso ai sovrani. Toccò Dominica, Guadalupa, Portorico, Antigua e Giamaica, ma le difficoltà ambientali, le rivolte degli indigeni, che avevano nel frattempo massacrato gli spagnoli stanziati ad Haiti, l’assoluta mancanza delle favolose ricchezze che i sovrani spagnoli si aspettavano dalla spedizione, cominciarono a porre C. in gravi difficoltà.
Tornato in Spagna (6.1496) per giustificare il suo operato, riuscì a organizzare un terzo viaggio con 6 navi (1498-1500); approdato nel delta dell’Orinoco, raggiunse poi Haiti dove l’indisciplina e la violenza dei coloni spagnoli verso gli indigeni e le malattie avevano creato una difficile situazione, i cui echi in Spagna provocarono l’intervento dell’ispettore reale Francisco de Bobadilla; C. fu arrestato insieme al fratello Bartolomeo e fatto rimpatriare in catene.
Rimesso in libertà per intervento della regina Isabella, allestì la sua quarta e ultima spedizione (1502-4) col fratello e il figlio Fernando, con 4 navi; esplorò le coste dell’America centrale, poi rientrò in Giamaica, da dove gli fu infine permesso di rientrare in Spagna, che raggiunse il 7.11.1504.
Ormai privo dell’appoggio reale, stanco e ammalato, si stabilì a Valladolid.
Considerato oggi lo scopritore dell’America e uno dei migliori navigatori del suo tempo, scomparve in solitudine, dimenticato da tutti.